Зеленкова Наталья — холангиокарцинома, 4ст. 2015г.

Постановка диагноза и хирургическая операция

В ноябре 2015 года после полугодовых попыток разобраться в причинах боли мне наконец-то был поставлен диагноз - холангиокарцинома 4 стадия. Это было одновременно и шоком, и облегчением, потому что хотя бы стало понятно, что происходит.

Мне сильно повезло прийти на консультацию с имеющимся образованием типа "гемангиома" по описанию компьютерной томографии именно в ФГБУ "НМИЦ хирургии им. А. В. Вишневского" Минздрава РФ. Здесь мне объявили реальный вердикт и сразу отправили в палату.

Во избежание риска кровотечения врачи провели эмболизацию артерии, питающей опухоль. Это был подготовительный этап основной операции - артерию, питающую опухоль, закупорили, чтобы избежать кровотечения в оставшиеся дни до и во время основной операции. Опухоль была большая - более 12см х 7см х 13см.

Полгода до этого я так сказать «лечилась» - иглоукалывание, токи, магниты, мануальная терапия, активный фитнес и т.п. раскочегарили процесс до взрыва. Мне ставили разные "диагнозы" - воспаление межреберного хряща, остеохондроз, атрофия мышц брюшного пресса и так далее. В медицинских учреждениях на мои вопросы о причинах боли и спазмов мышц по всему телу меня на полном серьезе подозревали, что я мало занимаюсь спортом после рождения ребёнка и вообще «мне надо лечить голову, потому что у всех в этом возрасте что-то болит и я зациклилась на себе».

Возвращаясь к ФГБУ "НМИЦ хирургии им. А. В. Вишневского" Минздрава РФ, на момент операции удаленные метастазы у меня смотрели в пределах грудной клетки и брюшной полости, всех волновало основное образование, позже стало понятно что метастаз в голени вероятно был и до операции. С таким серьезным поражением обычно сначала делают системную химиотерапию, а уже потом хирургическую операцию. Сначала локализуют и приглушают злокачественный процесс, насколько возможно сжимают опухоль. Сейчас я понимаю, что по всей видимости врачи не давали мне шанса успеть на тот момент хоть один курс химиотерапии, поэтому решили оперировать как можно скорее. Мне повезло, что опухоль ушла в рост из левой доли печени в сторону сердца, это позволяло оперировать и дать мне время и шанс на дальнейшую борьбу.

7 декабря 2015 года меня прооперировал Чжао Алексей Владимирович и его команда. Операция длилась около 12 часов и была крайне сложной. Ситуация, которую обнаружили хирурги была намного серьезнее, чем представлялось на снимках компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии.

Опухоль в левой доли печени, далее вросла в диафрагму и перикард (сердце). Оперировали на открытом сердце. Фактически тогда в ноябре-декабре 2015 года мне сильно повезло 2 раза - меня сначала в принципе взялись оперировать, а потом не бросили во время операции. Хирурги долго сомневались после вскрытия брюшной полости, собрали всех профессоров отделения и консультировались, но в итоге стали пытаться вырезать опухоль. У них получилось.

С учетом врастания опухоли, чистой ткани «для запаса» не оставалось, поэтому границы у меня были R1 (аббревиатура из послеоперационного иммуно-гистохимического анализа), что означает, что на линиях среза обнаружены злокачественные клетки. Злокачественные клетки остались в организме и все снова вспыхнуло сразу после операции - в январе 2016 года.

В моем случае это был даже не рецидив, а продолженный рост по всему телу - печень, у сердца, брюшная полость, легкие, руки, ноги.....все везде. В какой-то момент образования уже перестали считать, а описывали просто как конгломераты образований разными размерами..... в разных частях тела.

Согласно иммуно-гистохимическому анализу холангиокарцинома у меня низкодифференцированная, а значит очень агрессивная, ее клетки быстро растут и распространяются в другие ткани (в этом смысле высоко- или среднедифференцированная лучше, они считаются менее агрессивными).

Стандартная химиотерапия

В феврале - марте 2016 года я прошла 2 курса стандартной химиотерапии - гемцитабин (торговое название "Гемзар") и оксалиплатин. Проходила их в стационаре по месту жительства. Ни МНИОИ им. П. А. Герцена, ни ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина" Минздрава РФ, куда я обращалась, не смогли меня взять, потому что не было мест на госпитализацию, а потом прием новых пациентов в стационар вообще закрылся из-за карантина по гриппу. Сделать химиотерапию возможно было только по месту жительства. Грипп в январе 2016 года был серьезный и я тяжело переболела им, что тоже наверное сказалось на скорости дальнейшей отрицательной динамики.

В январе 2016 года (после операции, но еще до начала химиотерапии) и в марте 2016 года (по результатам 2 курсов химиотерапии) я сделала ПЭТ КТ. В динамике согласно ПЭТ КТ был рост по всем имеющимся образованиям и большое количество новых.

Клиническое исследование

15 марта 2016 года после 2 курсов стандартной химиотерапии я получила результаты ПЭТ КТ со значительной отрицательной динамикой и в этот же день я узнала об открытии набора пациентов с холангиокарциномой в клиническое исследование препарата пембролизумаб (кейтруда).

Для меня было очевидно, что надо участвовать в данном клиническом исследовании. Во-первых, потому что стандартная химиотерапия мне совсем не помогала. А во-вторых, я уже консультировалась удаленно по документам и снимкам в Израиле, США, Германии, Финляндии и все в один голос говорили о том, что вариантов кроме стандартной системной химиотерапии лично у меня нет. Ни лучевую, ни какие-либо другие варианты лечения мне не предлагали.

Кроме того, к тому моменту я уже нашла информацию о пембролизумаб, в том числе и о клиническом исследовании с ним у пациентов с холангиокарциномой (на сайте cholangiocarcinoma.org). Я активно изучала форум пациентов на этом сайте и видела результаты 2й фазы клинического исследования данного препарата (так сказать success stories - истории успеха применения у отдельных пациентов).

Я читала о кейтруде вообще в интернете, феерической эффективности данного препарата при меланоме, диагнозе для которого препарат был уже зарегистрирован для официального применения. Не без помощи добрых фармацевтов я узнала о базе клинических исследований clinicaltrials.gov, нашла там клиническое исследование препарата кейтруда уже 3й фазы в России и активно "пытала" всех врачей встречающихся на моем пути, где и как найти это клиническое исследование.

Я очень хотела в нем участвовать. В итоге один из врачей ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина" Минздрава РФ, с которым я консультировалась еще в январе 2016 года, вспомнил обо мне, когда клиническое исследование реально открыло набор в России в марте 2016 года, нашел меня сообщить об этом, спасибо ей огромное за это.

Врач, ответственный за данное клиническое исследование в отделении клинических исследований и биотехнологий (сейчас химиотерапевтическое №17) ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина" Минздрава РФ Бредер Валерий Владимирович смог не только подтвердить возможность моего участия в данном клиническом исследовании, но и ответить на ещё один мучавший меня вопрос - где и как сделать молекулярное профилирование опухоли на поиск мишеней для таргетной терапии.

Информацию о молекулярном профилировании опухоли я встретила опять же на сайте cholangiocarcinoma.org. Пациенты за рубежом активно обсуждали на форуме возможность поиска мутаций (генетических поломок) и подбора таргетной терапии. У себя в России я никак не могла найти концов этого, в ответ получала - «не пытайся, это невозможно в России, если только где-то далеко в Америке, на уровне опытов, а для твоего диагноза - точно нет».

Бредер Валерий Владимирович сам, раньше чем я успела даже спросить, предложил мне сделать данное тестирование.

Я начала обследования в рамках клинического исследования с пембролизумаб (кейтруда) и одновременно отдала свои парафиновые блоки с опухолью на поиск мутаций в научную лабораторию "Евроген" Зарецкому Андрею Ростиславовичу (сейчас Зарецкий А. Р. возглавляет отдел молекулярных технологий НИИ трансляционной медицины ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н. И. Пирогова" Минздрава РФ).

Обращаю внимание, молекулярное профилирование опухоли не имело отношения к участию в клиническом исследовании, это была так как сказать моя «собственная инициатива».

5 апреля и 5 мая 2016 года мне сделали две капельницы кейтруды. Кейтруда переносилась хорошо, без каких-либо особенных побочных эффектов.

Но к этому моменту мое общее состояние значительно ухудшалось с каждым днём ввиду роста образований.

В последние дни апреля я была экстренно госпитализирована в НИИ скорой помощи имени Н. В. Склифосовского для установки стента в желчные протоки. Одно из образований сдавило желчные протоки, это было видно на снимках МРПХГ (магнитно-резонансная панкреатохолангиография), желчь не проходила, как следствие, резкое повышение билирубина, механическая желтуха, интоксикация организма.

Огромное спасибо Олисову Олегу Даниеловичу, хирургу отделения трансплантации печени НИИ скорой помощи Н. В. Склифосовского, его коллегам и особенно врачам-эндоскопистам за успешное стентирование желчных протоков на уровне чуда.

К середине мая 2016 года ситуация достигла своего пика. Я не могла ни есть, ни пить, бесконечные изнуряющие боли, многочисленные образования по всему телу, метастаз на животе разрывался.

Очевидного мгновенного эффекта кейтруда у меня не давала. Это не означало, что его не будет вообще, зачастую в случае иммунотерапии так и происходит - в краткосрочной перспективе идёт рост образований (засчет притока к опухоли собственных иммунных клеток крови - лейкоцитов/лимфоцитов), а затем образования уменьшаются (как бы уничтожаются этими иммунными клетками крови).

Компьютерная томография в рамках клинического исследования показывала значительную отрицательную динамику.

Таргетная терапия

19 апреля 2016 года лаборатория "Евроген" присылает отчёт с результатами молекулярного профилирования опухоли.

Обнаружен BRAF V600E. Данная поломка имеет таргетную терапию - BRAF ингибиторы, но утверждены они для другого диагноза - меланома.

Меня никто не исключал из клинического исследования. Но в условиях, когда очевидного эффекта от пембролизумаба у меня нет и времени остаётся «не больше недели» до необратимой термальной стадии, но (!) есть снижение билирубина по результатам удачного стентирования и образуется "окно", когда отступает хотя бы механическая желтуха и интоксикация от билирубина, в начале мая 2016 года Бредер Валерий Владимирович предлагает мне пробовать таргетную терапию, направленную против обнаруженной поломки.

18 мая 2016 года я начинаю таргетную терапию BRAF ингибиторами. Несмотря на трудности первых дней приема (внезапная неожиданная и сильная побочка на ультрафиолет, как следствие лихорадка, повышение температуры и сыпь), необходимость антибиотика скорее всего из-за воспалительного процесса, связанного со стентом, таргетная терапия имела мгновенный положительный эффект.

Все злокачественные образования сокращались на глазах. Побочная реакция на ультрафиолет возникла при приеме BRAF ингибитора вемурафениба (торговое название "Зелбораф"), с которого я была вынуждена начать ввиду отсутствия в наличии в аптеках BRAF ингибитора дабрафениба (торговое название "Тафинлар").

Данная побочная реакция на ультрафиолет является типичной для вемурафениба и описана в инструкции к препарату.

После перехода на "Тафинлар" и МЕК ингибитор траметиниб (торговое название "Мекинист"), которые и были изначальной целью, удалось справиться с побочными реакциями и состояние нормализовалось.

Далее были шаги по «убеждению» нашего Департамента здравоохранения, что таргетная терапия в моем случае - «не мои личные опыты и творчество», а необходимое мне лечение.

Спустя полгода удалось добиться утверждения препаратов по ОМС (об этом отдельно ниже).

В июне 2016 года я также отправляла парафиновый блок с тканью опухоли в американскую лабораторию Foundation Medicine для анализа на 315 генов. Они подтвердили наличие BRAF V600E и обнаружили еще одну, не имеющую до текущего дня вариантов препаратов, CDKN2A/B. Подозреваю, что в 2016 году я была одним из первых российских пациентов, отправивших им ткань опухоли для тестирования. Сейчас организационный процесс намного упростился, стал доступнее, поскольку есть российские медицинские учреждения и лаборатории, которые берут на себя функции оформления документов и отправки биоматериалов.

Далее была еще долгая переписка с Департаментом здравоохранения Москвы по поводу ПЭТ КТ. Наконец 18 июля 2018 года пациенты с холангиокарциномой были включены в Приказ ПЭТ КТ по ОМС.

Стент, установленный мне в желчные протоки в апреле-мае 2016 года, удалили в ноябре 2016 года.

На текущий момент, без признаков прогрессирования.

Таргетная терапия была прервана ввиду серьезных побочных эффектов уже от дабрафениба (лихорадка, высокая трудноснижаемая температура, сильная боль в суставах), которые не сразу, но возникли после достижения полного ответа на таргетную терапию.

Доступ к препаратам, которые не утверждены для диагноза

Об этом отдельно. Итак по результатам молекулярного профилирования опухоли у меня нашли мишень, к которой есть препараты, они были зарегистрированы в России, но утверждены они для совершенно другого диагноза.

При фактическом моем диагнозе - холангиокарцинома, это были препараты утверждённые для меланомы.

  • Ни федеральный центр, ни диспансер по месту жительства не могли выдать мне препараты по ОМС.
  • Не было вообще никакой схемы обеспечить меня этими препаратами, несмотря на 1) заключение молекулярной диагностики, 2) назначение врача федерального учреждения о необходимости этих препаратов и 3) фактическое наличие этих препаратов у медицинского учреждения. Препараты просто не положены.
  • Стоимость месячного курса - 700 тысяч рублей, принимать пожизненно пока есть эффект.
  • Препараты зарегистрированы в России, но в 2016-2017 годах они периодически начисто пропадали из продажи ввиду организационных и таможенных проблем. Их просто нигде нельзя было купить на территории России.

Посмотрим, что можно сделать:

  • Конечно первые пачки покупались на собранные деньги. И тут низкий поклон всем друзьям, коллегам, знакомым и даже незнакомым людям. Они всегда интересовались, чем и как помочь.
  • Далее была фармацевтическая компания "Новартис" - производитель препаратов "Тафинлар" и "Мекинист". Я обратилась в российское представительство, показала все медицинские документы, заключения, анализы, назначения - всю историю. Есть такая опция - благотворительность. Именно в рамках неё фармацевтическая компания и выделила мне препараты на 3 месяца. Конечно не без преодоления всех необходимых формальностей. Тут была огромная роль ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина" и моего лечащего врача Бредера Валерия Владимировича для организации консилиумов, переписки, коммуникации с фармацевтами. Связано это было с тем, что фактически я не могла получить препараты из рук фармацевтической компании по понятным причинам. Фармацевты выделяли их ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина" для моего лечения. Благотворительная поддержка фармацевтов не ограничивалась 3 месяцами, это скорее был просто установленный период. Смотрели динамику и готовы были выделять дальше. Но и мой врач, и фармацевты-производители постоянно говорили мне о том, что мне положены эти препараты по ОМС. Я обязана бороться.
  • Я обратилась в Департамент здравоохранения Москвы (по месту жительства). Обратилась письменно. Нашла их сайт. В разделе «Электронная приемная: обращения граждан» написала просьбу обеспечить меня препаратами по ОМС с приложением всех медицинских документов, доказывающих 1) прогрессирование на стандартных утверждённых схемах, 2) назначение федерального центра, 3) заключение молекулярного профилирования, 4) положительную динамику на необходимых препаратах. 30 дней официального ожидания ответа, по истечении которых я получаю письмо - идти за назначением к главному онкологу Москвы.
    Заключение главного онколога - «рекомендуется продолжить терапию данными препаратами». Далее на основании этого заключения диспансер по месту жительства собирает свои консилиумы, делает назначения и выписывает рецепты. Я получаю препараты по ОМС в аптеке в стандартном порядке.
  • В заключение немного о том, как боролись, когда не было препаратов в наличии в России. Тут конечно опять не без друзей, которые готовы потратить своё время - ходить, узнавать, решать. Проблема в том, чтобы купить препарат за границей, нужно назначение местного онколога. Нисколько не смутившись, друзья пошли просить помощи в Посольство РФ за границей, все объяснили, помогла справка ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина" на бланке с назначением и ее перевод на английский язык. Наши дипломаты, спасибо им огромное, откликнулись на мою беду, оперативно помогли найти местного онколога, который сделал назначения на основании имеющихся медицинских документов, препарат был заказан в местную аптеку и приобретён. Все делали друзья без моего присутствия только по документам. Препараты были привезены. Во многом такое сложное решение обусловлено не простой процедурой покупки этих препаратов. Даже в России продажа "Тафинлара" и "Мекиниста" происходит только после предоставления пациентом аптеке всех необходимых медицинских документов, их подтверждения фармацевтической компанией и отгрузки в аптеку конкретному пациенту.

Это был 2016 год. Начиная с 2019 года клинические рекомендации по билиарному раку и алгоритм лечения рака желчных путей включают возможность назначения BRAF ингибиторов по ОМС при выявлении BRAF V600E в опухоли.

Жидкостная биопсия (поиск мишеней по крови)

В мае 2016 года с началом приема таргетной терапии и далее до достижения полного ответа я сдавала кровь для отслеживания динамики BRAF V600E в плазме крови. Положительная динамика по ПЭТ КТ коррелировала с уменьшением концентрации опухолевых клеток с BRAF V600E в крови до полного их исчезновения.

В марте 2017 года (в брюшной полости) и в апреле 2019 года (в легких) при подозрениях на рецидив (отрицательной динамика) по ПЭТ КТ я также первым делом сдавала кровь на поиск BRAF V600E в плазме. Это позволяло получить дополнительную информацию, либо подтверждающую подозрения об отрицательной динамике по ПЭТ КТ, либо нет. В случае наличия BRAF V600E в плазме крови иметь информацию о рецидиве до появления отчетливо видимых образований. Все выполнялось у Зарецкого Андрея Ростиславовича (на тот момент работавшего в лаборатории "Евроген").

Летом 2020 года я воспользовалась сниженными ценами ввиду пандемии на тестирование в Foundation Medicine и отправила кровь на комплексное геномное профилирование.

После достижения полного ответа в конце 2016 года все последующие упомянутые анализы крови ни разу не обнаруживали циркуляцию опухолевых клеток с BRAF V600E.

Подозрения на рецидив по ПЭТ КТ в марте 2017 года и в апреле 2019 года также не подтвердились альтернативными обследованиями: МРТ брюшной полости (в марте 2017 года) и КТ грудной клетки (в апреле 2019 года) и последующими ПЭТ КТ. Никакого лечения в связи с этими подозрениями не предпринималось.

Статья ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина":

BRAF_РОНЦ

Источник: журнал "Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология", выпуск 144, №8 2017.

Статья ФГБУ "НМИЦ хирургии им. А. В. Вишневского":

BRAF_ИХВ

Источник: Journal of Gastrointestinal Oncology (https://jgo.amegroups.com/article/view/27855/21590)

Выступления Бредера В. В.:

Мой клинический случай также описан в начале данных выступлений:

Х Съезд онкологов России, апрель 2019 года

XXIII Российский онкологический конгресс, ноябрь 2019 года