ПАЦИЕНТАМ, КОТОРЫМ НАЗНАЧАЮТ 5-ФТОРУРАЦИЛ ИЛИ КАПЕЦИТАБИН
Важно помнить о потенциальной неблагоприятной реакции на химиотерапию при дефиците фермента ДПД (DPD). Необходимо провести предварительный скрининг!
Любая химиотерапия сопряжена с побочными эффектами. При лечении фторпиримидинами (5-фторурацил, капецитабин) важно знать следующее:
перед началом лечения фторпиримидинами рекомендуется проведение скрининга (тестирования) на дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (сокр. ДПД в переводе с англ. DPD - dihydropyrimidine dehydrogenase),
при частичном или полном дефиците фермента ДПД пациент находится в группе повышенного риска развития тяжелой токсичности: тяжелых или угрожающих жизни побочных эффектов,
пациентам с полным дефицитом ДПД лечение лекарственными препаратами, содержащими 5-фторурацил или капецитабин противопоказано,
пациентам с частичным дефицитом ДПД рекомендуется рассмотреть назначение сниженной начальной дозы.
моно режимы лечения фторпиримидинами: 5-фторурацил или капецитабин,
схемы-комбинации GemCap, CapOx, FOLFOX, FOLFIRI, в состав которых тоже входят упомянутые фторпиримидины.
Фермент ДПД необходим для метаболизма химиотерапевтических средств при лечении фторпиримидинами.
Обратите внимание, что при раке желчевыводящей системы существуют:
Обратите внимание, что при раке желчевыводящей системы существуют:
Дефицит ДПД присутствует у 3-5% людей. Дефицит ДПД, как правило, протекает бессимптомно, но он может быть выявлен с помощью скрининга (тестирования).
Большинство пациентов с дефицитом ДПД можно безопасно лечить сниженными дозами 5-фторурацил или капецитабин. Впоследствии доза может быть увеличена при отсутствии серьезных явлений токсичности. Примерно у 10% людей с дефицитом ДПД могут возникнуть очень серьезные или смертельные токсические последствия, поэтому лечение фторпиримидинами им противопоказано. Полный дефицит ДПД встречается редко – примерно у 0.01–0.5% представителей белой европеоидной расы.
В связи с внедрением персонализированной медицины наиболее распространенным методом тестирования для диагностики дефицита ДПД является генотипирование - анализ гена DPYD с использованием образца крови. Именно поэтому наряду с названием «дефицит ДПД (DPD)» более универсальным и общепринятым является название «дефицит DPYD».
С повышенным риском развития тяжелых явлений токсичности связывают четыре основных патогенных варианта генотипа DPYD:
Большинство пациентов с дефицитом ДПД можно безопасно лечить сниженными дозами 5-фторурацил или капецитабин. Впоследствии доза может быть увеличена при отсутствии серьезных явлений токсичности. Примерно у 10% людей с дефицитом ДПД могут возникнуть очень серьезные или смертельные токсические последствия, поэтому лечение фторпиримидинами им противопоказано. Полный дефицит ДПД встречается редко – примерно у 0.01–0.5% представителей белой европеоидной расы.
В связи с внедрением персонализированной медицины наиболее распространенным методом тестирования для диагностики дефицита ДПД является генотипирование - анализ гена DPYD с использованием образца крови. Именно поэтому наряду с названием «дефицит ДПД (DPD)» более универсальным и общепринятым является название «дефицит DPYD».
С повышенным риском развития тяжелых явлений токсичности связывают четыре основных патогенных варианта генотипа DPYD:
Однако список мутаций (патогенных вариантов) в гене DPYD не исчерпывается этими четырьмя основными вариантами. В международных рекомендациях CPIC таких мутаций 27 на текущий момент, в реальности – еще больше. Другие редкие варианты генотипа DPYD также могут быть связаны с повышенным риском развития тяжелых явлений токсичности.
Традиционно считают, что частичный дефицит DPYD – это мутация в одной из двух копий гена, а полный дефицит – в обеих копиях гена. На самом деле бывает и полный дефицит при мутации в одной копии, и частичный – при двух. Все зависит от конкретной мутации, и интерпретация результата лежит в зоне ответственности лаборатории.
Выполнить тестирование гена DPYD в полном объеме в соответствии с международными рекомендациями CPIC можно в лаборатории Отдела молекулярных технологий, НИИ трансляционной медицины, ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ. Молекулярная группа А.Р. Зарецкого. Еще одна опция – лаборатория ИНВИТРО.
В связи с наличием редких мутаций (патогенных вариантов) и сложностями грамотной интерпретации результатов тестирования предпочтительным можно было бы назвать биохимический, а не молекулярно-генетический тест на дефицит ДПД. Оптимальная форма такого биохимического теста – прямое измерение активности фермента ДПД в лейкоцитах крови. В России, к сожалению, тест недоступен.
Еще одним приемлемым, хотя менее надежным, методом тестирования является измерение уровня урацила в плазме крови или соотношения дигидроурацила к урацилу в плазме крови. С дефицитом ДПД связывают повышение уровня урацила в плазме до начала лечения. Уровень урацила в крови ≥16нг/мл и <150нг/мл указывает на частичный дефицит ДПД, а при уровне ≥150нг/мл говорят о полном дефиците ДПД. Такой тест можно сдать в составе панели «Обмен пуринов и пиримидинов в крови», например, в лаборатории Хеликс.
Необходимость учитывать возможный дефицит ДПД прямо прописана в инструкциях к двум препаратам: 5-фторурацилу и капецитабину. Не прописано, но крайне желательно учитывать возможный дефицит ДПД при применении таких препаратов, как тегафур, тегафур / урацил и тегафур / гимерацил / отерацил.
На метаболизм отдаленных «родственников» 5-фторурацила, включая гемцитабин, дефицит ДПД абсолютно не влияет.
Пациентам с недиагностированным дефицитом ДПД, у которых развилась тяжелая токсичность после начала лечения фторпиримидинами, можно помочь лекарственным препаратом уридин триацетат. Триацетат уридина представляет собой пиримидиновый аналог для заместительной терапии и является антидотом (противоядием, лекарственным средством для предупреждения или устранения токсического действия) при передозировке 5-фторурацила или капецитабина. Он на 98% эффективен в предотвращении смертельной токсичности при введении в течение 96 часов после последней дозы 5-фторурацил или капецитабин.
В случае обнаруженного дефицита ДПД или манифестировавшей тяжелой токсичности при введении 5-фторурацила или капецитабина препаратами выбора для химиотерапии могут быть трифлуридин / типирацил и ралтитрексид. Это препараты, воздействующие на похожие мишени в плане основного химиотерапевтического лекарственного лечения, но не зависящие от ДПД в своем метаболизме.
См. также:
Письмо-обращение к специалистам здравоохранения: новые рекомендации по лечению пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), получающих терапию препаратом КСЕЛОДА® (капецитабин)
Традиционно считают, что частичный дефицит DPYD – это мутация в одной из двух копий гена, а полный дефицит – в обеих копиях гена. На самом деле бывает и полный дефицит при мутации в одной копии, и частичный – при двух. Все зависит от конкретной мутации, и интерпретация результата лежит в зоне ответственности лаборатории.
Выполнить тестирование гена DPYD в полном объеме в соответствии с международными рекомендациями CPIC можно в лаборатории Отдела молекулярных технологий, НИИ трансляционной медицины, ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ. Молекулярная группа А.Р. Зарецкого. Еще одна опция – лаборатория ИНВИТРО.
В связи с наличием редких мутаций (патогенных вариантов) и сложностями грамотной интерпретации результатов тестирования предпочтительным можно было бы назвать биохимический, а не молекулярно-генетический тест на дефицит ДПД. Оптимальная форма такого биохимического теста – прямое измерение активности фермента ДПД в лейкоцитах крови. В России, к сожалению, тест недоступен.
Еще одним приемлемым, хотя менее надежным, методом тестирования является измерение уровня урацила в плазме крови или соотношения дигидроурацила к урацилу в плазме крови. С дефицитом ДПД связывают повышение уровня урацила в плазме до начала лечения. Уровень урацила в крови ≥16нг/мл и <150нг/мл указывает на частичный дефицит ДПД, а при уровне ≥150нг/мл говорят о полном дефиците ДПД. Такой тест можно сдать в составе панели «Обмен пуринов и пиримидинов в крови», например, в лаборатории Хеликс.
Необходимость учитывать возможный дефицит ДПД прямо прописана в инструкциях к двум препаратам: 5-фторурацилу и капецитабину. Не прописано, но крайне желательно учитывать возможный дефицит ДПД при применении таких препаратов, как тегафур, тегафур / урацил и тегафур / гимерацил / отерацил.
На метаболизм отдаленных «родственников» 5-фторурацила, включая гемцитабин, дефицит ДПД абсолютно не влияет.
Пациентам с недиагностированным дефицитом ДПД, у которых развилась тяжелая токсичность после начала лечения фторпиримидинами, можно помочь лекарственным препаратом уридин триацетат. Триацетат уридина представляет собой пиримидиновый аналог для заместительной терапии и является антидотом (противоядием, лекарственным средством для предупреждения или устранения токсического действия) при передозировке 5-фторурацила или капецитабина. Он на 98% эффективен в предотвращении смертельной токсичности при введении в течение 96 часов после последней дозы 5-фторурацил или капецитабин.
В случае обнаруженного дефицита ДПД или манифестировавшей тяжелой токсичности при введении 5-фторурацила или капецитабина препаратами выбора для химиотерапии могут быть трифлуридин / типирацил и ралтитрексид. Это препараты, воздействующие на похожие мишени в плане основного химиотерапевтического лекарственного лечения, но не зависящие от ДПД в своем метаболизме.
См. также:
Письмо-обращение к специалистам здравоохранения: новые рекомендации по лечению пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), получающих терапию препаратом КСЕЛОДА® (капецитабин)
Ген
DPYD
Транскрипт
NM_000110
Описание варианта
(ДНК)
(ДНК)
Описание варианта
(белок)
(белок)
Альтернативное
название варианта
название варианта
[c.1129-5923C>G; c.1236G>A]
c.1679T>G
c.1905+1G>A
c.2846A>T
p.(Glu412=, E412=)
p.(Ile560Ser, I560S)
- - -
p.(Asp949Val, D949V)
HapB3
*13
*2A
- - -