ХИМИОТЕРАПИЯ + ИММУНОТЕРАПИЯ ПРИ РАКЕ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ

приводит к увеличению общей выживаемости (в 2 раза больше пациентов остаются живы через 2 года лечения, устойчивое преимущество по общей выживаемости наблюдалось во всех подгруппах пациентов; риск смерти снизился на 24%);

в 2 раза больше пациентов остаются без признаков прогрессирования через 1 год лечения;

в 1,5 раза увеличивается частота объективного ответа;

пациенты быстрее достигают ответа;

у четверти пациентов в группе исследования (где применялся дурвалумаб + химиотерапия) ответ сохранился и через 12 месяцев наблюдения;

не влияет на частоту отмены терапии в связи с развитием нежелательных явлений;

приводит к увеличению периода жизни без значимого ухудшения качества жизни пациента (то есть отсрочивает момент наступления ухудшения качества жизни пациента).

Результаты международного клинического исследования TOPAZ-1 III фазы показали, что добавление иммунотерапии к стандартной химиотерапии гемцитабин + цисплатин при местнораспространенном нерезектабельном и метастатическом раке желчевыводящей системы (в сравнении с только химиотерапией гемцитабин + цисплатин):

Пациенты получали комбинированное лечение (дурвалумаб и гемцитабин + цисплатин) каждые три недели до 8 циклов (восемь и менее). Затем следовал поддерживающий монорежим дурвалумаб каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

В клиническое исследование включались пациенты независимо от наличия экспрессии PD-L1, статуса микросателлитной нестабильности и уровня мутационной нагрузки.

Наше тело состоит из миллионов клеток. Каждую секунду появляются новые клетки. В организме каждого человека вырабатываются как здоровые, так и поврежденные клетки. Иммунная система человека играет важную роль. Она контролирует процесс деления клеток, посылает сигналы клеткам, когда делиться и когда умирать, отлавливает и уничтожает сломанные клетки. Здоровые клетки всегда слышат сигналы иммунной системы. Клетки с поломками могут проигнорировать этот сигнал. Именно так начинается рак.

Злокачественная опухоль – скопление поломанных клеток, которые смогли обойти сигналы организма и продолжают бесконтрольно делиться.

Наше тело состоит из миллионов клеток. Каждую секунду появляются новые клетки. В организме каждого человека вырабатываются как здоровые, так и поврежденные клетки. Иммунная система человека играет важную роль. Она контролирует процесс деления клеток, посылает сигналы клеткам, когда делиться и когда умирать, отлавливает и уничтожает сломанные клетки. Здоровые клетки всегда слышат сигналы иммунной системы. Клетки с поломками могут проигнорировать этот сигнал. Именно так начинается рак.

Злокачественная опухоль – скопление поломанных клеток, которые смогли обойти сигналы организма и продолжают бесконтрольно делиться.

Иммунотерапия не пытается сама уничтожить злокачественные клетки. Ее цель восстановить работу собственной иммунной системы человека на уничтожение злокачественных клеток. Благодаря появлению новых иммуноонкологических препаратов настоящее время называют революцией в онкологии.

Цель иммунотерапии – обеспечить долгосрочную выживаемость. Иммунотерапия дает надежду на излечение распространенного злокачественного процесса.

Первой появилась химиотерапия в виде цитостатических препаратов («цито» - «клетка», «статик» - «остановка»). Злокачественные клетки – бесконтрольно делящиеся клетки. Цитостатики представляют собой клеточные яды, воздействующие на аппарат деления клетки. Они останавливают деление клетки и вызывают ее гибель.

Однако деление клеток происходит во всем организме, поэтому у цитостатической химиотерапии самое большое число побочных эффектов. Они заключаются прежде всего в поражении быстро делящихся тканей: волосы, слизистая желудочно-кишечного тракта, кроветворная система.

Цитостатическая химиотерапия появилась сразу после второй мировой войны, но ее нельзя сбрасывать со счетов до сих пор. Производные платины: цисплатин и оксалиплатин, а также гемцитабин – цитостатики, которые входят сегодня в арсенал первой линии лекарственного лечения рака желчевыводящей системы.

Бум 2000-2010 годов - таргетная терапия («таргет» - «мишень»). В злокачественных клетках имеются мишени: белки, ферменты, рецепторы, отвечающие за развитие, рост и размножение опухоли.

Таргетный препарат связывается только с той мишенью, которая обнаружена в опухоли пациента, и блокирует развитие злокачественной клетки. Таргетный препарат не убивает болезнь, он блокирует ее, и пациент живет. Возможность контролировать болезнь длительное время была прорывом. Благодаря тому, что блокируется только одна мишень, системное воздействие таргетной терапии меньше, поэтому меньше побочных эффектов.

Ученые продолжали изучать опухолевую клетку со всех сторон. С одной стороны, опухолевая клетка поврежденная и должна быть уничтожена иммунной клеткой. С другой стороны, опухолевая клетка развивается из наших собственных клеток и поэтому умеет маскироваться от иммунитета. Важным прорывом явилось изучение механизмов иммунитета: каким образом иммунная клетка распознает злокачественную клетку и как злокачественной клетке удается уйти от распознавания.

Одним из таких путей, который помогает злокачественной клетке ускользать от иммунного ответа является связь PD-1 и PD-L1. Именно за исследования в этой области дали Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году!

Иммунные клетки имеют на своей поверхности рецептор PD-1. Этот рецептор активируется, когда необходимо притормозить слишком активную работу иммунной системы, не дать ей атаковать здоровые ткани. Таким образом предотвращаются аутоиммунные реакции в организме. Для этого в организме вырабатывается другой белок PD-L1, который связывается с PD-1 на слишком активной иммунной клетке и тормозит ее деятельность.

Хитрая опухолевая клетка использует этот инструмент и начинает вырабатывать PD-L1 на своей поверхности. В результате рецептор PD-1 на поверхности иммунной клетки активируется, и работа иммунной системы блокируется. Таким образом опухолевая клетка ускользает от контроля иммунной системы и не дает организму в полную силу бороться с раковыми клетками.

Задача иммунотерапии - разорвать эту связь и вернуть иммунную клетку к выполнению своих обязанностей. Для этого пациенту вводятся PD-L1 ингибиторы. Вводимые антитела прикрепляются к мишеням на опухолевых клетках и блокируют образовавшееся взаимодействие между PD-1 и PD-L1. Таким образом убирают иммунный «тормоз». Ответ иммунной системы усиливается и возвращается ее противоопухолевая активность.

Именно этот принцип заложен в работу иммунотерапии, которая вошла в комбинацию лекарственного лечения с химиотерапией при местнораспространенном и метастатическом раке желчевыводящей системы.

Желчевыводящие пути представляют собой систему взаимосвязанных протоков, выстланных холангиоцитами.

Существует доказанная связь между раком желчевыводящей системы и хроническими воспалениями. Первичный склерозирующий холангит, хронический холецистит, хронический холелитиаз, паразитарные заболевания печени, хронические вирусные гепатиты – все это хронические воспалительные реакции, связанные с раком желчевыводящей системы.

Холангиоциты способствуют защите слизистой оболочки желчевыводящих путей и функционированию приобретенного иммунитета, а также поддерживают баланс между иммуноонкологической толерантностью и воспалительными иммунными реакциями посредством различных иммуноопосредованных механизмов.

С одной стороны холангиоциты защищают, с другой стороны хроническая активация холангиоцитов может привести к развитию холангиокарциномы.

Холангиоциты могут экспрессировать PD-L1. Экспрессия PD-L1 обнаруживается в большинстве образцов опухоли пациентов с раком желчевыводящей системы и считается неблагоприятным фактором развития рака желчевыводящей системы. У пациентов с PD-L1 положительными опухолями общая выживаемость на 60% ниже, чем у пациентов с PD-L1 отрицательными опухолями.

Результаты исследований предполагают, что PD-L1 является потенциальной мишенью лекарственной терапии при раке желчевыводящей системы.

Иммунотерапия великолепно комбинируется с другими видами лекарственного лечения. Для того чтобы иммунной системе было легче уничтожить опухоль, опухоль нужно раздробить на кусочки. Это то, что называется антигенпрезентация. Иммунным клеткам легче распознать выделенные кусочки опухоли. Цитостатики умеют дробить опухоль. Под воздействием цитостатической химиотерапии опухоль превращается в куски, которые иммунной системе легче распознать и уничтожить.